Гетеросинаптическое облегчение — относится к основным механизмам изменяемого функционирования ЦНС и, предположительно, связано как с неассоциативным научением (сенситизацией), так и с ассоциативным научением (образованием классических условных рефлексов). Гетеросинаптическое облегчение — это распространение эффекта стимуляции одного нерва на афферентные нервы, не стимулируемые в данный момент времени. Гетеросинаптическое облегчение представляет собой устойчивый феномен повышенной синаптической передачи в конвергентных (сходящихся) нейронных цепях. Одно короткое раздражение может вызвать облегченную передачу нервных сигналов, продолжающуюся от нескольких минут до нескольких часов (кратковременное облегчение), тогда как серия раздражений, повторяемых с интервалом в несколько дней, может вызвать облегченную передачу, сохраняющуюся в течение недель (долговременное облегчение). На нейронном уровне кратковременное облегчение характеризуется расширением пресинаптического потенциала действия, а долговременное облегчение — нейронным ростом, выражающимся в увеличении количества узелков и числа активных зон в окончаниях.

Гетеросинаптическое облегчение впервые проанализировали Кэндел и Таук, и с того времени гетеросинаптическое облегчение широко исследовалось на модели «нейронной цепи рефлекса втягивания жабры» морской улитки — аплизии — по причине относительной простоты ее нервной системы с крупными, легко идентифицируемыми нейронами. Если прикоснуться к мантийному выступу или сифону аплизии, она втягивает сифон, мантийный выступ и жабру. Сенситизация этого защитного рефлекса происходит в том случае, если хвост улитки подвергнуть действию ядовитого вещества. Сенсорные нейроны хвоста активируют облегчающие промежуточные нейроны, которые контактируют с синаптическими окончаниями сенсорных нейронов сифона или мантии аплизии. Эта аксо-аксональная активация сенсорных нейронов сифона приводит к изменению в их окончаниях. На модели аплизии также был продемонстрирован эффект гетеросинаптического облегчения в образовании простых условных рефлексов и дифференцировки. Если вслед за легким касанием сифона аплизии (условный раздражитель (УРЗ)) наносится сильный удар по ее хвосту (безусловный раздражитель (БРЗ)) и если это последовательное сочетание раздражителей повторяется каждую вторую минуту в неск. пробах, то в конечном счете будет достаточно одного УРЗ, чтобы вызвать усиленный рефлекс втягивания. Ассоциативное научение требует временной смежности и ситуационной сопряженности УРЗ и БРЗ. При работе с аплизией УРЗ должен всегда предшествовать БРЗ в границах примерно секундного интервала.

Хоукинс, Кэрью и Кэндел показали, что спайковая активность сенсорных нейронов сифона аплизии становится наиболее эффективной, когда УРЗ опережает БРЗ на 0,5 с. Разрыв в 2 секунды уже препятствует образованию ассоциативной связи между УРЗ и БРЗ. При выработке дифференцировки было доказано, что экстрацеллюлярный постсинаптический потенциал (ЭПСП) представляет собой зависимую активность. Это означает, что ЭПСП нейрона спаренной цепи гораздо больше, чем ЭПСП нейрона неспаренной цени (возможно, вследствие габитуации в неспаренной цепи). Межнейронные механизмы Г. о. представляют особый интерес. По крайней мере некоторые из облегчающих промежуточных нейронов являются серотонинергическими. Выделение серотонина увеличивает высвобождение медиатора из сенсорных нейронов благодаря стимулированию аденилатциклазы — фермента, который способствует увеличению внутри клетки циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Результатом этого становится уменьшение наружного калиевого тока, пролонгирующее потенциал действия и тем самым обеспечивающее более длительный период притока ионов кальция (Са2+). Как и в случае сенситизации, было показано, что образование классических условных рефлексов зависит от повышенного синтеза цАМФ. Таким образом, за увеличение длительности спайка во время сенситизации и классического обусловливания, по-видимому, отвечают сходные молекулярные механизмы. Абрамс доказал, что приток Са2+ является критическим условием как внутриклеточный аналог УРЗ. Абрамс, Карл и Кэндел на основе молекулярных механизмов объяснили временные требования при выработке классических условных рефлексов. Оптимальное обусловливание требует, чтобы импульс Са2+ частично перекрывал по времени добавление облегчающего медиатора.

Результаты экспериментов показали, что кальмодулин Са2+ может обслуживать восполнение аденилатциклазы для оптимального стимулирования облегчающим медиатором. Впрочем, эти частности могут варьировать в зависимости от биологического вида животного. У аплизии спайковая активность постсинаптического нейрона не является необходимой или достаточной для вызывания гетеросинаптического облегчения и, по-видимому, не участвует в обусловливании рефлекса втягивания жабры. Однако у других видов, таких как крысы, кошки и люди, зависимые от активности синаптические изменения действительно требуют постсинантической активности в соответствии с моделью Хебба. Более того, эти изменения оказались прямо связаны с научением и памятью у млекопитающих. Имеющийся у млекопитающих аналог гетеросинаптического облегчения — это долговременная потенциация (long-term potentiation, LTP). LTP была зарегистрирована в нескольких областях мозга, включительно гиппокамп, зрительную, префронтальную и фронтальную кору.